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 日志正文
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作者：洪峰
晶型专利这个概念，最早源自于医药行业，农药领域的晶型专利是后来才出现的。要了解晶型专利，首先要了解什么是晶型。 溶解状态的化学物质在结晶时受各种因素影响，分子内或分子间键合方式可能会发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构，称之为晶型。 同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、溶出度等方面可能会有显著不同。尤其是一些难溶药物，晶型对药物的疗效影响很大。中国的科研人员，开始并不知道晶型的作用，经过一番波折的经历，才开始了解晶型的效用。下面我们从一种经典的抗生素讲起。 无味氯霉素 众所周知，国内企业生产的化学药物大多是仿制国外产品。考虑到使用方便与舒适度，大多数的药物都是以口服方式进入体内的。由于吃药片或者吃胶囊对患者非常方便，也容易被老人、小孩所接受，因此片剂和胶囊占了化学药物使用量的70%。不过某些国产药物在临床上与进口药物同时使用后，有时会出现一个奇怪的现象：同样的使用剂量，两者在疗效上存在明显差异。 针对这样明显的差异，国内的研究人员开始对国产和进口药物进行比对研究，发现两者无论有效成分的结构、纯度，还是光学结构都是一致的，但在疗效上国产药物还是不如进口药，这是为什么呢？ 带着这样的疑问，科研人员继续研究，结果他们发现了一个造成差异的重要因素：固体药物的晶型不同。 举个例子，以前有个用途很广的消炎药叫氯霉素。这个氯霉素非常苦，小孩都怕苦不愿意吃。后来科学家们就研究怎么能让这个药变得不苦，经过一番努力，他们把氯霉素做成棕榈酸酯。氯霉素棕榈酸酯在水中溶解度极低，基本不溶，所以舌头感觉不到苦味。这就诞生出一种新药“无味氯霉素”，主要用于患病儿童服用。因为药粒不苦，小孩吃起来也就没有什么困难，从这一点也可以看出科学家对儿童的深深关爱。 由于无味氯霉素是棕榈酸酯，本身并没有抗菌作用,它要在体内经酯酶水解后，释放出氯霉素后才能发挥疗效。也就是说，无味氯霉素要想起到治疗作用，要经历一个先溶解、再水解、再起效的过程。 可是，当国产的无味氯霉素投入市场的时候，却发现其疗效远不如进口药物，经过查找文献，科研人员才得知，1961-1967年之间，国外已经报道氯霉素棕榈酸酯具有A型、B型、C型及无定型四种晶型。其中A型无味氯霉素结构非常稳定，在水中溶解的非常慢，因此被水解的速度就慢，吃了半天仅有很小一部分在肠道被分解成氯霉素，疗效自然就差；而B型无味氯霉素结构为亚稳定型，溶解速率比A型快的多，疗效是A型的7倍。 令人感慨的是，我国在1975年以前生产的无味氯霉素，不论原料药，还是片剂胶囊，都是无效的A型晶体。而那时的国外无味氯霉素都以B型为主。 无独有偶，抗胃酸药西咪替丁，也是一种多晶型药物，之前我们生产的也一直是无效晶型。 战阵的作用 不过，话说回来，尽管我们曾经有几种药物因为晶型的问题，生产了很久无效晶型体，但无效晶型并不是无效药物，他们还是起到了一定的治疗效果。因为迈过溶解这一步，以后的水解代谢并无区别。总体来讲，目前的国产药物与进口药物的差距并不大，甚至有些药物我们做的更好。 说到晶型对药物的影响，首先一点是有效成分必须是固体，只有固体药物才涉及晶型结构的各种不同；其次对药物生物利用度的影响，多数体现在溶出速率上。一旦固体药物被溶解了，晶型的异同将不再起任何作用。 打个比方，晶型药物可以看作学生在操场上排队，整整齐齐，互相之间拉着手，如同古代的一个战阵，具有很强的结构稳定性和抗冲击能力。而这个队形如果被某种因素影响，队形之间出现了混乱；或者说老师下令原地解散，同学们变成了三五成群。这两种情况下同学们之间拉着的手分开了，晶型结构被破坏，相应的理化性质自然有了改变。 和医药对溶解的侧重不同，农药在应用时，目前还没有生物利用度的概念。以后会不会借鉴生物利用度的理念，来提高农药的有效利用率，还未可知。晶型结构对农药的影响，主要体现在加工过程。比如说，不同晶型的原药，硬度不同，熔点不同。如果可以改变结晶方式，让硬度增加，让熔点提高，这样对于一些颗粒剂的加工，将会有很大的作用。还有在做SC的时候，不同晶型的原药，研磨时的阻力、温度的要求，以及加工难度也有所不同。 正是因为农药加工过程除了助剂影响之外，无定型产品与晶型产品的影响不断加大，才导致农药领域在化合物专利后，也开始出现晶型专利。 吡唑醚菌酯 谈到晶型对农药加工的影响，就不能不提到吡唑醚菌酯的晶型IV专利。 我们都知道巴斯夫在中国申请了吡唑醚菌酯的化合物专利，专利号：ZL95194436.3，这个专利在2015年6月20日就已经到期了。但是巴斯夫在申请了化合物专利十一年之后，于2006年6月19日又申请了一篇晶型专利：唑菌胺酯的晶型。也就是说，这篇晶型专利，从某种程度上延长了吡唑醚菌酯的保护时间。 尽管知道这篇专利的人不少，但是认真看过的并不会很多。这篇专利描述的是这样一件事：市售的吡唑醚菌酯为低熔点的无定形物质，以常规方式加工SC的时候研磨设备会因为原药的粘性而堵塞，所以做不出合格的SC制剂。也曾经考虑将原药与填料预先混溶后再研磨，结果得到的制剂在高温下长期贮存会产生凝聚，也不符合要求。最后巴斯夫发明了一种重结晶的方法，可以得到熔点在62-72oC的晶体，完美解决了这个问题。 相对于化合物专利，晶型专利的保护力度要弱的多。这篇专利对吡唑醚菌酯的保护范围和力度实际上是很有限的。 只不过有些人不这么想。前些天听到一个消息，让我略感意外：国内一个工厂要在国外登记这个产品，结果国外客户说，即使你的吡唑醚菌酯完成了登记也卖不了。工厂的人连忙问为什么，客户的回答很有意思：因为你的产品里面有晶型IV，侵犯了巴斯夫的专利。 这话听起来还蛮像那么回事的，不过仔细想想，却又不是那么回事。前面已经说过了，晶型IV的专利中已经说得很清楚，因为“市售的吡唑醚菌酯为低熔点的无定形物质”，无法加工成合格的SC制剂，所以才申请了晶型专利。那么如果工厂完全按照原来化合物的专利来生产吡唑醚菌酯，得到的产品自然不会侵权。因为在晶型专利申请的时候，化合物专利的内容已经是公知技术了。 另外，前文也提到过，一旦固体药物被溶解了，晶型的异同将不再起任何作用。对于吡唑醚菌酯来说，如果配制成EC或者其他溶解状态的制剂，所谓的晶型也不存在，自然也谈不到侵权，同时也没有办法证明你侵权。 只有当吡唑醚菌酯是用来加工SC的时候，才涉及到吡唑醚菌酯的强度，也就是晶型结构问题。因此这篇专利最多保护了SC，如果我们找到更好的方法来加工无定形的吡唑醚菌酯，这篇专利也就没有什么用了。至于想避免原药侵权，看看专利你就知道了，只要保证原药的含量不超过98%就可以了，这好像不难做到。 如果还心存疑虑，可以借鉴下这样一个思路：氯氰菊酯原药中含有多个异构体，里面肯定有高效顺式氯氰菊酯。当高效顺式氯氰菊酯受到专利保护的时候，并没有谁出面阻止氯氰菊酯的销售。 当然化学异构体的专利与晶型专利还是有所不同，而且晶型专利出现的时间也不长。对国内企业来说，有关晶型专利的保护也是比较初级，专利的撰写也不那么严谨，专利诉讼也时有发生，下面举个例子，探讨如何对晶型的结构进行表征。
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