农药剂型博客

联合国南通农药剂型开发中心

江苏省农药新剂型及新助剂工程技术研究中心

冷阳

摘要：本文综述了我国当前水基化农药剂型的开发近况。提出了关于EW、ME、SL的应用、鉴别和环境安全评价、水悬浮制剂体系中分子长大现象及抑制、我国种衣剂配方中原药框架结构亟待改进、纳米材料技术的应用等制剂创新中深层次的共性问题，并结合作者近年来的科研实践进行了阐述。本文提出的观点和建议仅供交流和参考。

　　1、概况

　　至2004年，全球共有近800种农药活性物质，其中约有300种作为主要产品。共有80种不同的农药剂型，按产品计，约有2000种不同的制剂产品。上个世纪80年代以来，由于环境安全、食品安全的推动，其中水基化农药新剂型的研究开发飞速发展。至2004年水基化农药新剂型的主要品种发展情况如下：

　　1999-2004年全球安全的农药新剂型发展统计

（从总数2000种农药剂型统计）

　　在我国，约有2600家农药企业，生产能力达78万吨/年，有效成分的种类约580种，制剂能力达100万吨/年以上，每年新增的登记品种约2000个。至2004年处于登记有效期内的品种约6000多个（含卫生用药）。2002年以来，随着石油化工资源的紧缺，水基化农药新剂型的发展得到明显加速，其开发情况如下：

1998-2004年我国农药水基化新剂型的发展情况

（按6500个制剂规格统计，含卫生用药）

　　２、关于水乳剂（EW）和微乳剂（ME）

　　2.1.水乳剂和微乳剂是替代老剂型乳油（EC）的一对孪生子。水乳剂(Emulsion in Water),剂型国际代号EW，曾称浓乳剂（Concentrate Emulsion）。是将液体或与溶剂混合制得的液体农药原药以0.5-1.5微米的小液滴分散于水中的制剂，外观为乳白色牛奶状液体。

　　微乳剂（Microemulsion）剂型代号ME，是液体或与溶剂配制成的液体农药原药分散在含有大量表面活性剂的水溶液后，所形成的透明的或半透明的溶液。

　　水乳剂的结构特点是液态农药被分散成1微米左右的乳化微粒所形成的乳化液。微乳剂是液态农药在较高浓度表面活性剂的作用下，形成10-100纳米（0.01-0.1微米）的微粒，它“钻”进了过量表面活性剂所形成的胶束之中。多数情况下还需加入增溶剂使胶束溶胀，以便能更多的包裹农药微粒。因此，微乳剂是农药乳化作用的极限。只要保证乳化剂和增溶剂的条件，便会自发形成。微乳剂生产过程的控制简单。而水乳剂处于热力学的不稳定状态，不能自发形成，它必须借助特定的外力作用，以形成均匀的乳化液粒，因此，生产过程的控制相对复杂。EW和ME都必须通过二年以上的经时稳定考核，在实验室条件下通过常规的冷热贮藏试验。

　　2.2. 水乳剂、微乳剂的科技成果及在生产中的应用和比较

　　水乳剂和微乳剂的一系列研究成果近年来在生产中得到了广泛应用，推广速度均达到50%以上，至2004年，在我国登记的水乳剂农药品种已达72个（其中国内企业58个，外国企业14个），微乳剂品种为94个（均为国内企业）。
 　　一个值得注意的动向是，目前我国已成为微乳剂生产品种最多的国家，而在国外，主要研究和推广的品种是水乳剂，至今几乎没有一家外国公司在中国登记和推广微乳剂，在其国内微乳剂登记的产品也不是很多，可能就是基于环境保护的考虑。因此，有必要对水乳剂和微乳剂的成果应用进行进一步的比较和研究。

　　2.2.1. 微乳剂的优点

　　1）生产投资少，控制简单，易于掌握和推广。

　　2）研究开发方便，中小企业的实验室都可开展，不需象水乳剂那样，需粒度分布仪，黏度仪等大型设备配套和检测。

　　3）由于添加了大量表面活性剂，一般田间药效比乳油高5-10%。

　　2.2.2.微乳剂和水乳剂的应用比较

　　1）水乳剂的配方组成简单，液态原药配制水乳剂几乎不用溶剂。水乳剂用大量的水取代了苯类有机溶剂，所添加的流变剂一般从食品添加剂中选取，是国际公认的对环境安全的农药新剂型。微乳剂所需用的有机化工材料（乳化剂和增溶剂）比水乳剂高，生产成本高于水乳剂。

　　2）微乳剂中一般需添加10%左右的增溶剂，（主要为亲水性的直链或支链的醇、酮等），这些物质尽管急性毒性与二甲苯相当，但均为亲水性的极性溶剂，更易渗透到作物内部，但同时也溶入农田和水源，要清除和分离比苯类非极性溶剂更困难，慢性毒性不可忽视。因此微乳剂对环境和食品安全增添了新的威胁。就工厂而言，这一剂型今后很难打开国际市场。

　　3）由于微乳剂自身的结构特点，注定了微乳剂中活性物质含量一般最高仅在25%左右，而不可能象水乳剂那样制成高浓度的制剂，例如60%丁草胺EW，50%乙草胺、450g/l的咪鲜安、60%二嗪磷EW等。

　　4）对于生长期短的蔬菜等品种和水田中，建议要慎用微乳剂，建议不要把带有增溶剂的微乳剂作为室内卫生用药。

　　另外还有一种剂型，在外观上与微乳剂和水剂极为相似，清澈透明，被称之为可溶液剂。

　　可溶液剂是指：对在水中呈微溶状态的农药原药配以大量亲水性极性溶剂，在辅以助溶剂和乳化剂后所制得的一种在使用中能在水中溶解的农药剂型。

　　在微乳剂和可溶液剂方面，本中心所取得科技成果主要有：

　　可溶液剂中通常选用的极性溶剂和增溶剂为酰胺类、如DMF；酮类、如环己酮，N-甲基吡咯烷酮；直链或支链的醇以及特殊结构的某些极性溶剂等。可溶液剂在水中呈分子状态，由于活性物分子上的极性吸引了亲水性的极性溶剂和增溶剂并补以乳化剂，使溶解度迅速增大而溶于水中。一般认为在水中溶解度大于1000mg/L的农药适宜于制备可溶液剂，因为它所需添加的极性溶剂较少，甚至可以不加或少加助溶剂，例如在高毒农药中此类制剂有40%久效磷、40%甲胺磷LS等。近年来伴随着水基化农药制剂尤其是微乳剂研发热潮的兴起，外观形似的可溶液剂的开发也应运而生，研究的对象也迅速扩大，一些水中溶解度在数百到数拾毫克/L的农药原药也被列入SL的开发对象。例如本中心应企业要求所研制的20%吡虫啉等。类似的开发对象还有啶虫咪、乙草胺、丁草胺、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐等。目前研制品种还在不断增加。由于SL与ME外观相似，概念上容易混淆，有的研究者把SL误作为ME去开发，甚至把SL误作为微乳剂进行申报登记和推广，对此应引起关注。

　　另有个别农药如戊唑醇等，几乎不溶于水，不具备制备SL的条件。但为了防治上的特殊需要，仍按SL的配方特点，加入大量的特种极性溶剂，并辅以乳化剂和少量水，制成外观清澈透明的25%类SL制剂。这种制剂在配方上具有了SL的特点，在使用上具有乳油的特点，遇水后呈乳化液。

　　无论是SL，或类SL，都在农药制剂中引入了大量形形色色的极性溶剂。由于这些制剂中的极性溶剂对人和环境可能有害，除非防治上的特殊需要，建议不要大田推广。笔者认为，当前，在我国的农药剂型科技创新中要警惕“表观水基化”的误导。

　　3.1. 可溶液剂（SL）、微乳剂（ME）与水乳剂（EW）、乳油的配方比较及对环境的影响。

　　同一种农药有效成份可加工成不同的剂型，如可溶液剂、微乳剂、水乳剂、乳油等，只是配方不同而已。在不同的液体制剂配方中，对溶剂的使用有所区别。由于溶剂的种类不同，故对环境的影响也不一样。国际药品组织早在数年前就对医药品在生产和纯化过程中可能导致残留溶剂的量作出了限制，根据国际协调大会（ICH）制定的药品残留溶剂指导原则，按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则即将溶剂分为3类：第一类溶剂是指已知可以致癌并强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。残留溶剂的量必须控制在以下规定浓度内：如苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1,2-二氯乙烷（5ppm）、1,1-二氯乙烷（8ppm）、1,1,1-三氯乙烷（1500ppm）等。第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10g计算的每日允许接触量：如氯仿（60ppm）、甲苯（890ppm）、二氯甲烷（600ppm）、甲酰胺（220 ppm）、二甲基甲酰胺（880ppm）、甲醇（3000ppm）、N-甲基吡咯烷酮（4840ppm）、二甲苯（2170 ppm）等。第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。其急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂慢性毒性或致癌性的数据。在无需论证情况下，残留溶剂的量不高于0.5%是可以接受的，但高于此数值须证明其合理性。这类溶剂包括丙酮、2-丙酮、二甲亚砜、乙酸乙酯等。人们直接食用的蔬菜、水果中的溶剂残留量同样可以借鉴医药品中的溶剂残留限量。

　　可溶液剂中使用了大量的极性溶剂和增溶剂，对环境有严重影响。微乳剂虽然未使用极性溶剂，但是有些产品使用了大量的增溶剂和乳化剂，对环境有潜在的影响。而乳油使用了大量的苯类有机溶剂，对环境的影响不言而喻。它们的具体区别见下表。

　　水乳剂、微乳剂、可溶性液剂和乳油的基本配方及比较

*注：对固体农药在制备ME、EW前需用少量溶剂油配制成药液。

　　3.2.可溶液剂与微乳剂的区别和鉴别

　　1）在适用的农药活性物品种上的区别。水溶液剂的研制对象为在水中呈微溶状态的农药原药，而微乳剂配制的对象更广泛，还包括大量的难溶的农药原药。

　　2）SL的最大特点在于大量使用亲水的极性溶剂，故又被称作可溶性乳油。在微乳剂中，对固体农药活性物只需用少量非极性溶剂配成药液即可。而在可溶液剂中，不管是固态或液态农药，均需配以大量的极性溶剂以提高亲水性。此外，微乳剂和可溶液剂一般均需添加极性结构的增溶剂。在可溶液剂中，上述极性溶剂主要为酰胺类、酮类、直链和支链的醇等有机物，尤其对水中溶解度小于1000mg/L的活性物SL中，所需的量很大，不少品种对环境的危害已超过乳油。

　　3）制剂的有效成份含量不同，同一农药用SL剂型能制成较高含量的制剂，而用微乳剂不可能制成高含量制剂，例如吡虫啉，即使利用特种溶剂所配制的微乳剂，其含量都难达到3%，以致不能实现产业化。但配制成SL，其浓度都可高达20-30%。

　　4）可溶液剂与同含量微乳剂相比，由于微观结构不同，其导电性较大，一般情况下，可测定溶液电导以作进一步的鉴别。

　　5）SL的最大优点在于：许多原来很难制得液体剂型的原药，通过SL剂型能溶于水，并能呈分子状况，具有很强的穿透性，通常用于特定的防治对象。例如吡虫啉SL主要用于动物皮毛的杀虫，树木的保护，而25%戊唑醇可溶液剂则主要用于木材的处理等方面。

　　6）基于和微乳剂相同的原因，不宜轻易扩大SL的使用范围，尤其不宜大面积推广到大田作物及食用的瓜果蔬菜等品种上。